尽管TOPAZ-1、KEYNOTE-966两项III期研究证实免疫检查点抑制剂等免疫药物联合GC方案可延长生存，但绝对生存获益仅1.3至1.8个月，临床需求远未满足。双特异性抗体的出现为改善患者预后带来新可能。依沃西单抗是国内自主研发的PD-1/VEGF双特异性抗体，在作用机制上具有协同潜力，有望进一步放大抗肿瘤免疫应答。
近期，胆道癌一线治疗迎来一项最新进展。由浙江省肿瘤医院应杰儿教授团队领衔的多中心、开放标签II期临床试验，于Journal of Hepatology发表，首次评估了依沃西单抗联合GC方案一线治疗晚期胆道癌的疗效与安全性，并首次通过蛋白质组学探索性分析揭示了潜在耐药生物标志物MAP2K7。
图1 研究截图
胆道癌一线治疗从1.0时代迈向双抗时代
研究设计，本研究是一项多中心、开放标签的II期研究，在中国7家医院开展，临床试验注册号为NCT05214482。
入组标准，研究纳入30例初治不可切除局部晚期或转移性胆道癌患者，包括肝内胆管癌19例、占63.3%，胆囊癌10例、占33.3%，肝外胆管癌1例、占3.3%。
基线特征，83.3%为转移性疾病，中位年龄64.9岁，女性占66.7%，ECOG评分1分者占80%。
治疗方案，患者接受依沃西单抗20mg/kg或30mg/kg联合吉西他滨1000mg/m2、顺铂25mg/m2治疗，每3周1个周期，最多8个周期，随后接受依沃西单抗维持治疗，直至疾病进展或不可耐受。
获益显著，16.8个月中位总生存期刷新生存纪录
数据截止日期为2025年5月20日，中位随访23.8个月。
疗效跳级，ORR翻倍，全部患者病灶受控
表1 总体疗效
上述疗效数据提示，肿瘤免疫与抗血管生成的双靶点协同机制在胆道癌一线治疗中具有巨大的潜力。
亚组分析，肝内胆管癌与胆囊癌均显著获益
表2 亚组分析数据
特别值得关注的是，胆囊癌长期以来是胆道癌中预后差、治疗选择匮乏的亚型。既往TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究中胆囊癌亚组获益有限，风险比HR分别为0.94和0.96，而本研究中该亚群ORR达80.0%。尽管样本量有限，该数据提示依沃西单抗联合方案在胆囊癌这一老大难亚型中可能具有独特优势，值得在III期研究中进一步验证。
在治疗持续时间上，有3例患者持续治疗超过2年仍维持部分缓解PR状态。其中一例胆囊癌伴多发肝转移患者，基线靶病灶肿瘤负荷116.7mm，第96周时肿瘤缩小近70%。
安全可控，以血液学毒性为主，无永久停药、无死亡
表3 治疗相关不良事件TRAEs汇总
作为一线治疗方案，安全性与疗效同等重要。本研究中，所有患者均出现了治疗相关不良事件TRAEs，但均以化疗相关的血液学毒性为主，整体可控。
免疫相关不良事件irAEs发生率为46.7%，3至4级irAEs发生率为30.0%。
值得关注的是，无患者因TRAEs或irAEs停用依沃西单抗，也无治疗相关死亡发生。整体安全性与既往依沃西单抗联合化疗研究一致，未出现新的安全性信号。
图2 研究结果
MAP2K7或为潜在耐药生物标志物
本研究的一大亮点是通过蛋白质组学分析发现了与耐药相关的生物标志物MAP2K7。研究团队对治疗前肿瘤标本进行了探索性蛋白质组学分析，发现MAP2K7在无应答者中显著上调，且其高表达与较短的mPFS密切相关。
MAP2K7是MAPK家族的双特异性激酶，既往研究提示其与肿瘤进展、转移和治疗耐药相关，但其在肿瘤免疫调控中的作用尚不明确。进一步的功能验证实验显示，敲低MAP2K7可增强依沃西单抗介导的T细胞活化和细胞毒性，该增强效应可被PD-L1重新表达部分逆转。
这提示肿瘤细胞内的MAP2K7可能通过重塑肿瘤免疫微环境介导免疫耐药，而非直接影响肿瘤细胞增殖或药物敏感性。这一发现的临床价值在于，MAP2K7有望成为筛选依沃西单抗获益人群的候选生物标志物，同时也为克服耐药提供了潜在的联合治疗靶点。
图3 MAP2K7作用机制
临床启示与展望
第一，疗效数据亮眼，但需谨慎解读。该研究为单臂、小样本、早期阶段研究，且无独立中心影像盲法评审，存在选择偏倚风险。例如研究中未观察到早期死亡，而IMbrave151试验组和对照组早期死亡率分别为5.1%和10.8%。ORR作为抗血管生成药物替代终点的可靠性亦存疑。因此，相关结果仍需III期随机对照试验确证。
第二，胆囊癌亚组的高ORR具有临床意义。胆囊癌化疗敏感性差、预后恶劣，是临床公认的难题。本研究中10例胆囊癌患者ORR达80%，提示PD-1/VEGF双抗联合化疗在胆囊癌中可能更具优势。此外，本研究中约三分之一患者肿瘤缩小超过50%，且中位起效仅1.5个月。对于潜在可切除的局部晚期胆道癌，该方案的高缓解率和快速缩瘤特点，或可为转化治疗提供新的选择。
第三，MAP2K7标志物提供新的治疗思路。对于依沃西单抗应答不佳的患者，联合MAP2K7抑制剂有望成为精准治疗的新方向。但该分析为事后探索性分析，样本量仅15例可评估，结论有待更大规模前瞻性研究验证。
结语
当前胆道癌标准一线免疫联合化疗的生存提升幅度有限，该研究证实依沃西单抗联合化疗可实现66.7%的ORR、100%的DCR，中位总生存期mOS达16.8个月，胆囊癌亚组获益突出，为该领域带来新的治疗思路。同时发掘MAP2K7作为耐药相关候选生物标志物，填补了胆道癌疗效预判标志物的缺口。受限于单臂小样本，相关结论尚待正在进行的III期研究验证，有望推动胆道癌一线治疗格局更新，助力实现患者分层的个体化治疗。
